Het syndroom van Crigler-Najjar is deels te behandelen.  Pasgeborenen die hele hoge bilirubinewaarden hebben, krijgen soms een bloedtransfusie.  verder worden patiënten behandeld met intensieve lichttherapie en medicijnen. Bilirubine wordt namelijk onder invloed van licht afgebroken.

De patiëntjes liggen elke nacht onder felle blauwe lampen, te vergelijken met de lampen van een zonnebank. Tussen de lampen en de patiënt zit wel een scherm dat een groot deel van de schadelijke UV-stralen tegenhoudt en het blauwe licht, dat bilirubine afbreekt, doorlaat. De nieuwste lichttherapie-apparaten maken gebruik van led-lampen. Deze apparaten geven minder warmte af en produceren geen UV-stralen en zijn dan ook veiliger dan de oudere versies.

Bij een deel van de Crigler-Najjar-patiënten neemt het effect van deze behandeling in de loop van de tijd af, maar er zijn inmiddels volwassen patiënten waarbij deze therapie nog steeds voldoende effectief is. De behandeling is wel belastend. De meeste patiënten kunnen geen nacht zonder lichttherapie, waardoor zij erg gebonden zijn aan huis. Dit heeft gevolgen voor het sociale leven van de patiënt en zijn gezin. Dit leidt met name tijdens de puberteit regelmatig tot verhoogde bilirubineniveaus in bloed doordat de patiënt onvoldoende tijd doorbrengt onder de lampen.

Ook bij infecties, grote bloeduitstortingen en botbreuken komt extra bilirubine vrij en is vaak extra behandeling nodig om hersenschade te voorkomen.
Bij een deel van de patiënten werkt de lichttherapie na verloop van tijd niet meer of onvoldoende en stijgt het bilirubine tot gevaarlijk hoge niveaus. Een levertransplantatie is dan de enige optie. Het enzymdefect zit immers in de levercellen en na een levertransplantatie daalt het bilirubine in de patiënten tot normale waarden en is de patiënt niet meer geel. Een voorwaarde om hiervoor in aanmerking te komen is de afwezigheid van hersenschade. Een levertransplantatie brengt echter grote risico's met zich mee en er moeten levenslang medicijnen geslikt worden tegen het afstoten van de lever.

Inmiddels wordt ook onderzocht of gentherapie gebruikt kan worden. Hierbij wordt een goede kopie van het UDP-glucuronosyltransferase-gen in de levercellen naar binnen gebracht. Die cellen kunnen daarna het bilirubine wel weer afbreken waardoor het serumniveau gaat dalen tot een veilig niveau. Deze experimentele behandeling wordt nu in een klein aantal patiënten getest.