Er zijn verschillende vormen van de ziekte van Niemann-Pick. Twee daarvan (type A en type B) worden veroorzaakt door een defect in hetzelfde enzym, sfingomyelinase. Daarom worden ze hier samen behandeld en wordt het ziektebeeld steeds vaker "zure sfingomyelinase deficientie" genoemd. De afwezigheid van goed-werkend sfingomyelinase zorgt voor het ziektebeeld, waarbij de ernst van de symptomen afhangt van hoeveel restactiviteit het enzym nog heeft. Wanneer dat minder is dan zo'n 5 %, zijn de symptomen over het algemeen ernstig en spreken we van Niemann-Pick type A. Bij een restactiviteit van 5 tot 10 %, zijn de symptomen milder en spreken we van Niemann-Pick type B. Bij patiënten uit die laatste categorie zijn er grote verschillen in de aard en de ernst van de symptomen.

Type A
Kinderen met Niemann-Pick type A worden meestal normaal geboren, na een normale zwangerschap. Meestal komen de eerste symptomen pas aan het licht als het kind enkele maanden oud is. Het kind krijgt een extreem bolle buik doordat de lever en de milt sterk vergroot zijn.
Patiëntjes worden slapper en hun spieren verslappen. Ze beginnen achteruit te gaan in hun ontwikkeling en verleren dingen. Als ze bijvoorbeeld al konden zitten, verliezen ze die vaardigheid weer. Ondertussen krijgen ze last van diarree en overgeven. Mede daardoor groeien de kinderen slecht en vermageren ze. Vooral hun ledenmaten worden erg dun in vergelijking tot hun bolle buik. Vanaf zo'n zes maanden krijgen de kinderen ook last van hun luchtwegen door de stapeling in hun longen en frequente luchtweginfecties.
Een kenmerkend Symptoom is de "cherry red spot", een kersrode of bruine vlek in het oog. Deze is niet zichtbaar met het blote oog. Ook bij sommige Niemann-Pick B patienten komt deze cherry-red spot voor.
Naarmate de kinderen ouder worden, verergeren de symptomen. Ze worden stijf en spastisch en verliezen op den duur elk contact met de omgeving.
Patiëntjes met type A Niemann-Pick worden niet oud, zij overlijden meestal voor hun derde levensjaar.

Type B
Patiënten met type B Niemann-Pick vertonen grote verschillen in hun symptomen, afhankelijk van de ernst van hun enzymdefect. Sommige patiënten worden al in hun vroege jeugd gediagnosticeerd. Vaak valt bij een routineonderzoek (bijvoorbeeld door de schoolarts) op dat ze een vergrote lever en milt hebben. Sommige jonge kinderen hebben al ernstige verschijnselen. Dit lijkt dan op de type A vorm. In feite moet er gesproken worden van een spectrum van ziekteverschijnselen. Ook wordt er wel bij ernstige vormen van type B gesproken over een soort tussenvorm (intermediate fenotype). Patiënten kunnen ook dusdanig milde symptomen hebben dat ze pas op volwassen leeftijd last van hun ziekte krijgen.
Vaak zijn de longen ook aangedaan door de stapeling van sfingolipiden, waardoor de patiënten ademhalingsproblemen kunnen hebben. Ook kunnen ze ernstige leverziekten krijgen. Beiden kunnen ervoor zorgen dat patiënten te vroeg komen te overlijden. Opvallend is dat deze patiënten vaak een sterk afwijkend cholesterol profiel hebben met een verhoogde kans op aderverkalking.
Bij patiënten met type B Niemann-Pick zijn de hersenen niet aangedaan door de ziekte.