Het syndroom van Crigler-Najjar wordt veroorzaakt doordat het Enzym UDP-glucuronosyltransferase in de lever ontbreekt. Dit enzym breekt normaal gesproken de stof 'bilirubine' af. Bilirubine is een giftig afbraakproduct van rode bloedlichaampjes en wordt door het enzym in de lever omgezet in een onschadelijke stof, die via de darmen wordt afgevoerd. 
Doordat bij Crigler-Najjar-patiënten het UDP-glucuronosyltransferase geheel of gedeeltelijk ontbreekt, hoopt bilirubine zich op in hun bloed. Van daaruit dringt het in de weefsels waar het een gele verkleuring veroorzaakt. Bilirubine is bovendien giftig voor het zenuwstelsel, waardoor er hersenletsel kan ontstaan.

In Nederland zijn er ongeveer 25 patiënten bekend. Hun leeftijd varieert.