Net na de geboorte en in het eerste levensjaar ontwikkelen kinderen zich motorisch (rollen, kruipen, zitten, staan, lopen) normaal of ze lopen slechts een beetje achter. De verstandelijke ontwikkeling loopt ook meestal een klein beetje achter. Na een (paar) jaar wordt het lopen wankelend en dat wordt over de jaren langzaam erger. Patiënten kunnen later ook spastisch worden en ze kunnen een beweging niet meer op juiste moment stoppen. Ze kunnen (op latere leeftijd) in een rolstoel belanden. Ook krijgen kinderen moeite met spreken, ze worden onverstaanbaar. Er zijn echter ook kinderen aan wie de eerste jaren niets te merken is en die pas later verschijnselen krijgen, bijvoorbeeld als ze 10 zijn. Epilepsie is zeldzaam bij 4H-leukodystrofie.
De helft van de patiënten heeft een groeiachterstand. Daarnaast is het doorbreken van de tanden vertraagd. Kenmerkend is vooral het laat doorbreken van de bovenste voortanden. Als eerste verschijnen er kiezen, die vervolgens weer uitvallen. Soms worden de kinderen met tanden geboren. De bovenste snijtanden breken vaak pas na het 6^e levensjaar door. Sommige tanden ontbreken of hebben een ongewone vorm.
Een ander typisch symptoom is het uitblijven van de puberteit.
Opvallend veel kinderen hebben een bril nodig, omdat ze bijziend zijn. Deze bijziendheid neemt over de tijd toe.
Sommige kinderen met bepaalde genetische veranderingen in POLR3A hebben een zeer vroeg beginnende ziekte met een ernstige bewegingsstoornis en zeer weinig ontwikkeling.