De eerste patiënt met homocystinurie werd in 1960 ontdekt bij een onderzoek onder verstandelijk gehandicapte kinderen in Noord-Ierland. Deze patiënt had extreem grote hoeveelheden homocysteïne in zijn bloed en urine, wat de oorzaak bleek van zijn ziekteverschijnselen.

Homocysteïne is een stof die het lichaam maakt bij het afbreken van het aminozuur methionine. Dat aminozuur krijgt men normaal gesproken binnen via de voeding: het zit bijvoorbeeld in vlees, melk, kaas en eieren. Bij patiënten met homocystinurie gaat de afbraak van methionine niet goed, waardoor het lichaam teveel homocysteïne maakt. Daardoor is de hoeveelheid homocysteïne in het bloed extreem hoog. Dit leidt onder andere tot schade aan de bloedvaten. Vaak scheiden deze patiënten de stof ook uit in hun urine (het achtervoegsel '-urie' geeft aan dat de stof in de urine wordt gevonden).
Er is ook een lichte vorm van deze ziekte, waarbij het homocystïnegehalte in het bloed licht verhoogd is. Deze vorm wordt 'hyperhomocysteïnemie' genoemd. Mensen met hyperhomocysteïnemie hebben een verhoogde kans op hart- en vaatziekten.

Klassieke homocystinurie wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door een defect in het Enzym cystathinonine-β-synthetase. Ongeveer de helft van de patiënten is pyridoxinegevoelig. Bij hen worden de ziekteverschijnselen veroorzaakt door een stoornis in de binding van de cofactor pyridoxalfosfaat aan het genoemde enzym.
Homocystinurie en hyperhomocysteïnemie kunnen ook veroorzaakt worden door tekorten aan bepaalde vitamines die een belangrijke rol spelen bij de methionine-afbraak.

Homocystinurie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. De schattingen over hoe vaak de ziekte precies voorkomt, lopen nogal uiteen. Waarschijnlijk komt homocystinurie wereldwijd bij ongeveer 1 op de 350.000 pasgeborenen voor. In Nederland worden er gemiddeld 1 à 2 kinderen per jaar met homocystinurie geboren.