De diagnose wordt gesteld op grond van de symptomen. De diagnose kan worden bevestigd met onderzoek naar de enzymactiviteit van het enzym hexosaminidase-A. Jonge patiënten, met de klassieke vorm van de ziekte van Tay-Sachs, hebben geen meetbare enzymactiviteit. Patiënten met een later optredende variant hebben een rest-activiteit tot 4% van het normale.
Met genetisch onderzoek kan het precieze gendefect worden opgespoord. Dit kan nodig zijn voor prenatale screening bij een volgende zwangerschap.