HMG-CoA-lyasedeficiëntie is, net als alle stofwisselingsziekten, niet te genezen. Wel is het mogelijk om met een behandeling de symptomen van de ziekte zoveel mogelijk te voorkómen.
De behandeling bestaat voornamelijk uit het voorkómen dat de patiënt langere tijd niets eet. Voedingen moeten regelmatig worden gegeven. Dat kan betekenen dat de patiënt daar 's nachts voor gewekt moet worden. Daarnaast worden vaak wat aanpassingen in het dieet gedaan. De patiënten zijn gebaat bij koolhydraatrijke voeding en moeten oppassen met vet en eiwitten (met name het aminozuur leucine).
Door ziekte of koorts kan het voorkomen dat een patiënt niet voldoende voedingsstoffen binnenkrijgt. Daardoor kunnen de bloedsuikers gevaarlijk laag worden en kan het kind te veel ammoniak in het bloed krijgen. Dit leidt vaak tot een acute situatie met sufheid en coma, waarvoor opname in het ziekenhuis noodzakelijk is. Daar krijgt de patiënt dan meestal een infuus met glucose en vloeistof om er weer bovenop te komen. Soms is ook een bloedtransfusie of nierdialyse noodzakelijk om de giftige stoffen zo snel mogelijk uit het lichaam van de patiënt te verwijderen.
Hoewel de ziekte heel zeldzaam is, worden pasgeborenen met HMG-CoA-lyasedeficiëntie sinds kort opgespoord via de hielprik. Omdat ze dan de diagnose hebben voordat er crises hebben plaatsgevonden, is de kans dat zij zich normaal kunnen ontwikkelen groot.