De diagnose HMG-CoA-lyasedeficiëntie kan worden gesteld met laboratoriumonderzoek. Het enzymdefect kan worden aangetoond in bloedcellen, huidcellen of levercellen. Omdat HMG-CoA-lyasedeficiëntie een erfelijke ziekte is, kan er ook onderzoek worden gedaan in het DNA. In het DNA zien we welke genetische verandering de ziekte veroorzaakt.

Prenataal onderzoek
Het is mogelijk om het enzymdefect aan te tonen in cellen uit het vruchtwater van een zwangere vrouw. Wanneer eerder in een gezin een kind met HMG-CoA-lyase is geboren, kan dit prenatale onderzoek worden aangeboden. Zo kan al tijdens de zwangerschap worden vastgesteld of een volgend kind de ziekte ook heeft.

Hielprik
In 2007 is de screening van pasgeborenen (de 'hielprik') uitgebreid. Het bloed van pasgeborenen wordt nu ook onderzocht op HMG-CoA-lyasedeficiëntie. Dat kan betekenen dat de diagnose al kan worden gesteld voordat een kind ziekteverschijnselen vertoont. Daarmee kan de behandeling zo snel mogelijk worden ingezet, zodat schade door ontregelingen wordt voorkomen.