Jongetjes met het syndroom van Lesch-Nyhan worden normaal geboren en ontwikkelen zich meestal de eerste maanden schijnbaar normaal. Het eerste vreemde kenmerk is dat zij in hun urine oranje kristallen uitscheiden, die er uitzien als fijn zand. Dit vinden ouders dan in de luier van het kind. In een enkel geval leidt de ontdekking hiervan tot een vroege diagnose, maar vaak wordt de oranje uitscheiding niet als alarmerend opgevat.

Na ongeveer een half jaar wordt duidelijk dat de ontwikkeling van de patiënt vertraagd is. Vaak bereiken de jongens de normale mijlpalen zoals rollen en zitten niet en kunnen zij hun hoofd moeilijk zelf ondersteunen, wat hen vaak onder aandacht van een kinderarts brengt. Vaak hebben ze ook een verlaagde spierspanning. De motorische ontwikkeling van Lesch-Nyhan patiëntjes is zo slecht dat vrijwel geen van hen leert te lopen. Met enige hulp kunnen ze vaak wel leren zitten in een rolstoel. Vrijwel alle patiënten maken onvrijwillige, meestal spastische bewegingen.

Een opvallend en voor de patiënt invaliderend effect van de ziekte is dat patiënten zelf verwondend gedrag vertonen. In de meeste gevallen gaat het om bijten, in de lippen en de handen. De patiënten bijten daarbij zo hard dat uiteindelijk weefselverlies kan optreden. Andere vormen van zelfverwonding zijn slaan, bonken met het hoofd, handen opzettelijk tussen (auto)deuren steken of het plotseling uitsteken van armen wanneer ze een deur doorgaan. De patiënten hebben geen abnormale pijnbeleving, waardoor zij wel degelijk pijn voelen bij de verwondingen. Het lijkt erop dat het zelf verwondende gedrag onvrijwillig is en dat de patiënt er geen controle over heeft.
Patiënten kunnen ook naar anderen (onvrijwillig) agressief gedrag vertonen.

Veel patiënten hebben naast hun lichamelijke beperking ook een lichte tot matige verstandelijke handicap, maar er zijn ook enkele patiënten bekend die verstandelijk vrijwel normaal functioneren. Alle patiënten functioneren verstandelijk beter dan lichamelijk.

Vanaf hun geboorte scheiden Lesch-Nyhan patiënten grote hoeveelheden urinezuur en andere purine afbraakproducten uit via hun urine. Zonder behandeling leidt deze uitscheiding tot nier schade en uiteindelijk falen van de nieren. Bij onbehandelde patiënten is dit nierfalen vaak de oorzaak van vroegtijdig overlijden, vaak voor het tiende levensjaar. Met medicijnen is de nier schade echter tegen te gaan, waardoor patiënten een aanzienlijk hogere levensverwachting hebben. De meeste patiënten worden tussen de 20 en 40 jaar oud.