Iedere stofwisselingsziekte heeft verschijnselen, die per ziekte en per persoon erg kunnen verschillen.

Er is ook een grote verscheidenheid in de problemen die de huisarts, kinderarts of consultatiebureau-arts bij een kind aantreft (de klinische presentatie). Het vergt vaak veel puzzelwerk voordat een arts de diagnose kan stellen. Als na een vraaggesprek en lichamelijk onderzoek wordt vermoed dat een stofwisselingsziekte de onderliggende oorzaak van de klachten is, zal in het laboratorium van het ziekenhuis onderzoek naar specifieke stoffen in het bloed, de urine, de ontlasting of in hersenvocht worden gedaan. Wanneer een aantal proeven en testjes afwijkende resultaten hebben, ten opzichte van gezonde mensen, kan vaak de diagnose worden gesteld. Het gaat altijd om een combinatie van lichamelijke klachten en afwijkende waarden van bloed- of urine onderzoek. 

In sommige gevallen wordt wel aan een stofwisselingsziekte gedacht, maar is het niet mogelijk om tot een nadere diagnose te komen. Bijvoorbeeld omdat uit de testen niet blijkt dat er een defect enzym is. In een deel van deze gevallen wordt achteraf een andere verklaring voor de ziekteverschijnselen gevonden, bij een deel zorgt de vooruitgang van de mogelijkheden op het gebied van het laboratorium- en DNA onderzoek uiteindelijk alsnog voor een diagnose. Voor een deel blijft het bij vermoedens en kan er niet precies worden vastgesteld wat er aan de hand is.

De onderzoeken kunnen lang duren. Dat kan ervoor zorgen dat ouders en patiënten soms al geen diagnose meer verwachten.