Afhankelijk van de ernst van MPS 1 geldt in het algemeen dat patiënten vaak al veel specialisten hebben gezien voordat de diagnose wordt gesteld. Door de zeldzaamheid van de ziekte denken artsen niet zo gauw aan MPS 1. Als de symptomen ernstig zijn, dan wordt de diagnose meestal in de eerste twee levensjaren gesteld. Als de symptomen mild zijn, wordt de diagnose heel soms pas gesteld als de patiënten tussen de tien en twintig jaar oud zijn. Allereerst kan de urine getest worden: als daarin grote hoeveelheden mucopolysacchariden (of glycosaminoglycanen, GAG's) zitten, is dat een sterke aanwijzing dat de patiënt MPS 1 heeft. De definitieve diagnose wordt gesteld door de enzymactiviteit te meten in het bloed of in een stukje huid van de patiënt.
Er kan meestal alleen de diagnose MPS 1 gesteld worden. Het onderscheid naar de vorm - Hurler, Scheie of Hurler/Scheie - is vaak alleen mogelijk op grond van de ernst van de symptomen. Soms is de specifieke genetische afwijking die de ziekte veroorzaakt bekend, omdat er eerder patiënten zijn geweest met dat specifieke foutje. In dat geval kan wel met zekerheid gezegd worden welk type MPS 1 de patiënt heeft. Dit geeft echter nog geen zekerheid over het verdere verloop van de ziekte, omdat de verschillen tussen patiënten vrij groot zijn.

MPS 1 is een erfelijke aandoening. Een kindje wordt pas ziek als het zowel van vader als van moeder een gen met het 'foutje' krijgt. Dat betekent dat ouders vaak drager zijn. Heel soms betreft het een nieuw foutje, dan zijn de ouders geen drager. Ook broertjes en zusjes van de patiënt kunnen aangedaan (2 'foutjes') of drager (1 'foutje', 1 gezond gen) zijn. Zij worden getest om te kijken of bij hen hetzelfde enzym ontbreekt. Prenataal onderzoek bij toekomstige broertjes en zusjes is mogelijk.