Naar aanleiding van de symptomen kunnen artsen een vermoeden hebben van de diagnose. Met een MRI- of CT-scan van de hersenen kunnen karakteristieke kalkafzettingen in de hersenen worden gevonden, evenals afwijkingen van de witte stof. In het hersenvocht zijn IFN-alfa en/of het aantal witte bloedcellen verhoogd. Hierdoor wordt de ziekte soms aangezien voor een aangeboren infectie. Dergelijke infecties moeten worden uitgesloten.

Met een genetische test voor de zeven genen die het syndroom van Aicardi-Goutières kunnen veroorzaken, kan 99% van de gevallen worden bevestigd. In 1% van de gevallen is er sprake van een nog onbekend genetisch defect.

Het syndroom van Aicardi-Goutières is een erfelijke aandoening. Dit betekent dat ook broertjes en zusjes van de patiënt de ziekte kunnen hebben. Wanneer het genetische defect bekend is, kan bij een volgende zwangerschap het ongeboren kind met prenatale diagnostiek getest worden op de ziekte. Als oudere broertjes en zusjes geen klachten hebben, is het niet waarschijnlijk dat zij de ziekte hebben. De ziekte openbaart zich namelijk meestal in het eerste levensjaar. Er zijn enkele gevallen bekend waarbij de ziekte pas op een- of tweejarige leeftijd de eerste klachten veroorzaakte.