De meeste kinderen met Aicardi-Goutières worden normaal geboren. De eerste verschijnselen van de ziekte komen meestal na een paar weken tot maanden aan het licht. Ze zijn snel geïrriteerd, hebben onverklaarbare koortsaanvallen, een teruggang in hun ontwikkeling en de groei van hun hoofd is vertraagd. Deze kenmerken duiden op subacute encefalopathie (hersenziekte).

Een kleine groep patiënten heeft vanaf de geboorte al klachten die op een aangeboren infectie lijken te duiden. Zij hebben neurologische klachten, een vergrote lever en milt (hepatosplenomegalie), verhoogde leverenzymen en te weinig bloedplaatjes (trombocytopenie). Patiënten met Aicardi-Goutières hebben ook vaak voedingsproblemen, zijn spastisch en maken abnormale oogbewegingen. Al snel blijkt dat hun hoofdje en hersenen te klein zijn. Soms kunnen patiënten last hebben van epileptische aanvallen. Ongeveer 40% van hen krijgt na verloop van tijd rode, pijnlijke, jeukende zweren en blaren op de vingers, tenen en oren. De verschijnselen lijken op die van bevriezing. Soms lijken de huidafwijkingen sprekend op psoriasis.

De ernst van de symptomen en de leeftijd waarop deze zich voordoen, lijkt samen te hangen met het genetisch defect van de patiënt. Bij een RNASEH2B-defect openbaart de ziekte zich meestal na ongeveer drie maanden. Wanneer er sprake is van een TREX1-defect begint de ziekte meestal vóór de geboorte en zijn de symptomen het ernstigst. Inmiddels zijn er door een nieuwe onderzoeksmethode ook patiënten gediagnosticeerd met mutaties in een van de zeven genen die tot atypische neurologische en soms veel mildere vormen van deze ziekte leiden.