De diagnose wordt gesteld op grond van de symptomen. De diagnose kan worden bevestigd met onderzoek naar de enzymactiviteit van het enzym hexosaminidase A en B. Jonge patiënten met de ziekte van Sandhoff, hebben geen meetbare enzymactiviteit. Patiënten met een later optredende variant hebben een activiteit tot 4% van het normale.
Met genetisch onderzoek kan het precieze gendefect worden opgespoord. Dit kan nodig zijn voor prenatale screening bij een volgende zwangerschap.