De ziekte van Sandhoff wordt veroorzaakt door een tekort aan activiteit van de enzymen hexosaminidase A en hexosaminidase B. Hierdoor vindt stapeling plaats van bepaalde vetten (gangliosiden) in de hersenen. Deze stapeling heeft ernstige gevolgen, waarvan de eerste tekenen in de derde tot zesde levensmaand tot uiting komen. De klinische symptomen lijken erg op die van de ziekte van Tay Sachs. Er zijn ook later optredende vormen bekend, maar die zijn zeer zeldzaam.

Klassieke variant van de ziekte van Sandhoff
Kinderen met de ziekte van Sandhoff worden normaal geboren, maar vertonen vaak vanaf de leeftijd van een paar maanden de eerste symptomen van hun ziekte. De eerste tekenen verschillen van patiënt tot patiënt. Vaak is er een vertraging in de verstandelijke en motorische ontwikkeling, waarbij ontwikkeling in lopen en spraak vaak als eerste aangetast zijn. Aangedane kinderen zijn schrikachtig en rusteloos en maken minder oogcontact. Ook zijn ze vaak lusteloos en slap doordat ze een te lage spierspanning hebben.
Soms leert een patiëntje wel bepaalde motorische vaardigheden, zoals kruipen en zitten.

Na verloop van tijd verliezen ze die vaardigheden echter weer. Meestal zijn ze verdwenen op de leeftijd van 10 tot 12 maanden, maar dit kan variëren. Zowel de motorische als geestelijke aftakeling zetten daarna meestal snel door. Epileptische aanvallen, als gevolg van de aantasting van het centrale zenuwstelsel beginnen meestal op de leeftijd van een jaar, maar kunnen ook later pas ontstaan.

Op het netvlies van hun ogen is soms een duidelijke kersrode vlek te zien (de "cherry-red spot"). Net als hun motorische vaardigheden gaat hun zicht ook achteruit. Ze gaan slechter zien en worden uiteindelijk vaak blind.
De totale achteruitgang leidt vaak tot een vegeterende toestand, meestal vanaf het tweede levensjaar.

Een kind met de klassieke vorm van de ziekte van Sandhoff overlijdt meestal voor het derde levensjaar. Longontsteking, veroorzaakt door een oppervlakkige ademhaling of de onmogelijkheid te hoesten is vaak de directe oorzaak van overlijden.

Er zijn ook zgn. late onset vormen, waarbij de diagnose pas later in de kindertijd gesteld wordt. De diagnose wordt dan vaak gesteld naar aanleiding van een optredende achterstand in de mentale en/of motorieke ontwikkeling. Toch blijken bij deze later optredende vormen meestal al symptomen op de jonge kinderleeftijd aanwezig te zijn. Dat geeft aan dat er in deze groep ook vormen zijn waarbij de voortschrijding van de ziekte langzamer gaat en patiëntjes kunnen overleven tot een leeftijd van 15 en soms zelfs 20 jaar.