De eerste patiënten van Smith, Lemli en Opitz hadden zeer duidelijke afwijkende uiterlijke kenmerken. In de jaren na hun eerste beschrijving is echter gebleken dat de symptomen bij SLO-patiënten sterk uiteen kunnen lopen. Hieronder volgt een opsomming van mogelijke symptomen. De ernst van die symptomen kan van patiënt tot patiënt verschillen. De patiënten die het meest ernstig aangedaan zijn, hebben vaak een verminderde levensverwachting door dodelijke orgaanafwijkingen.

Uiterlijke kenmerken
Patiënten met het SLO-syndroom hebben typische gelaatstrekken met onder andere een kleine schedel, een breed en hoog voorhoofd, afgezakte oogleden en een brede neus met de neusgaten naar voren. Daarnaast hebben ze vaak een aantal afwijkende lichamelijke kenmerken. Bij vrijwel alle patiënten zijn de tweede en derde teen (gedeeltelijk) met elkaar vergroeid. Ook kunnen patiënten te veel of juist te weinig vingers of tenen hebben, korte duimen en klompvoetjes. Daarnaast blijven de patiënten vaak klein.

Oogafwijkingen
De ooglens heeft normaal gesproken een heel hoog cholesterolgehalte. Omdat de cholesterolstofwisseling bij SLO-patiënten verstoord is, komen bij hen veel oogafwijkingen voor. Behalve de al genoemde afhangende oogleden, zijn dat staar en onvoldoende ontwikkelde oogzenuwen.

Organen
Bij SLO-patiënten worden afwijkingen gevonden in verschillende interne organen. Zo kunnen hartafwijkingen voorkomen en problemen in het maagdarmstelsel die leiden tot slecht eten en slecht groeien. De huid van veel SLO-patiënten is extra gevoelig voor zonlicht, waardoor zij snel kunnen verbranden.
De geslachtskenmerken bij SLO-patiënten zijn verstoord doordat de hormoonaanmaak uit balans is. Bij jongetjes met SLO zijn de geslachtsdelen soms weinig tot niet ontwikkeld. Daardoor is het geslacht soms moeilijk herkenbaar als jongen of meisje. Ook kan bij jongetjes de opening van de plasbuis op een afwijkende plaats van de penis zitten. Door de verstoorde hormoonbalans komt het ook voor dat SLO-patiëntjes vervroegd in de puberteit raken.

Gedrag en ontwikkeling
Het grootste deel van de patiënten met SLO heeft een ontwikkelingsachterstand en een te kleine schedel. De verstandelijke ontwikkeling van SLO-patiënten varieert van een bijna normale intelligentie tot een ernstige verstandelijke beperking. In een studie in 2016 hadden 9 van de 145 SLO-patienten (6%) een IQ hoger dan 80.
Daarnaast kunnen gedragsafwijkingen voorkomen, zoals leermoeilijkheden, overgevoeligheid voor aanrakingen, spraak- en taalproblemen, verstoorde slaapritmes, specifieke bewegingen en de neiging om zichzelf te verwonden. Het gedrag kan autistisch aandoen. De kinderen hechten vaak aan vaste routines en vertonen dwangmatig gedrag. Een studie uit 2016 naar de samenstelling van hersenvloeistof toonde aan dat er bij SLO-patienten 12 eiwitten anders van samenstelling zijn door het biochemische defect.
Veel SLO-patiëntjes hebben slaapproblemen, zowel bij het inslapen als bij het doorslapen. Soms hebben ze erg weinig slaap per nacht nodig. Een studie uit 2016 toonde aan dat de slaapstoornissen bij 20 patienten samenhing met de biochemische afwijkingen. Dus hoe hoger de precursors hoe meer slaapproblemen er waren. De slaap- en gedragsproblemen hebben vaak een grote impact op de rest van het gezin.