Het ziekteverloop bij het Syndroom van Barth kan heel verschillend zijn. Soms is direct na de geboorte al een duidelijk hartprobleem of ernstige infectie aanwezig. Maar ook kan de ziekte zich voor het eerst uiten door een achterstand in de motorische ontwikkeling. De spierzwakte is niet progressief. Vaak wisselen goede en slechte perioden elkaar af. In slechte perioden heeft het kind vaak last van misselijkheid, braken en diarree. De ziekteverschijnselen zijn vaak erger tijdens perioden van snelle groei. De meeste kinderen zijn ook stressgevoelig, zodat in perioden met veel opwinding (Sinterklaas!) de ziekteverschijnselen erger worden. De verschillende kenmerken van het Syndroom van Barth worden hieronder nader besproken.

Hartspierzwakte
Patiënten met het Syndroom van Barth hebben vaak een zwakke hartspier, ook wel cardiomyopathie genoemd. De hartspier heeft onvoldoende kracht en daarom is het hart vaak uitgezet. Om de zwakte te compenseren wordt de hartspier, vooral van de linkerkamer, dikker. Soms treden er ritmestoornissen op. Ook kan er een acute hartstilstand optreden.

Verminderde weerstand tegen infecties (neutropenie)
Patiënten hebben een tekort aan neutrofiele witte bloedlichaampjes. Hierdoor is er minder weerstand tegen bacteriële infecties en schimmels. Er kunnen regelmatig zweertjes in de mond of op de huid voorkomen. Infecties met koorts kunnen langer duren. Dit levert een extra risico op voor het hart, dat tijdens koorts harder moet werken. Er is door het tekort aan witte bloedlichaampjes een verhoogd risico op bloedvergiftiging (sepsis). Het tekort aan witte bloedlichaampjes kan chronisch zijn, maar het kan ook regelmatig terugkeren in een cyclus van ongeveer 21 dagen.

Spierzwakte
Ook de andere spieren van jongens met het Syndroom van Barth zijn verzwakt. Dit noemen we myopathie. Vaak spreken we van mitochondriële myopathie omdat het enzymdefect dat de ziekte veroorzaakt, gelokaliseerd is in de mitochondriën. De spieren in het lichaam zijn in het algemeen zwak en er treedt snel vermoeidheid op. De spieren rondom de schouders en de heupen zijn meestal meer aangedaan dan de spieren in de handen en voeten. Vaak is er een achterstand in de motorische ontwikkeling. Veel jongens met het Syndroom van Barth zijn laat met lopen. Ze hebben moeite om op te staan van de grond en moeten zich met hun handen opduwen om rechtop te komen. Ook zakken ze door hun schouders als ze opgetild worden onder de oksels. Met lopen hebben ze vaak een waggelende gang.

Achterstand in lichamelijke groei
Jongens met het Syndroom van Barth zijn meestal erg klein voor hun leeftijd. Vaak zijn in perioden van snelle groei, zoals de zuigelingentijd en de puberteit, alle ziekteverschijnselen erger. Toediening van groeihormonen heeft geen enkele invloed.