Na de diagnose wordt zo snel mogelijk gestart met behandeling. Alle patiënten krijgen het vitamine pyridoxine. Door behandeling met pyridoxine verdwijnen de epileptische aanvallen (convulsies) bij ¾ van de patiënten. Patiënten moeten levenslang pyridoxine gebruiken. De dosering van pyridoxine verschilt sterk tussen patiënten. Met het ouder worden, moet meer pyridoxine worden gegeven. Bij ziekten met koorts is ook extra pyridoxine nodig en moet de dagelijkse dosis soms tijdelijk worden verhoogd. Ook is een hogere dosering nodig als de patiënt bepaalde andere medicijnen slikt, zoals penicillamine en isoniazide.

Bij kinderen met PDE zijn geen bijwerkingen bekend van hoge doses pyridoxine. Bij volwassenen zonder pyridoxine-afhankelijke epilepsie kunnen wel bijwerkingen optreden als ze een hoge dosering (meer dan 300-500 mg per dag) gebruiken. Ze kunnen last krijgen van evenwichtsstoornissen, bewegings-/coördinatieproblemen en beschadiging aan de zenuwen waardoor de huidsensaties (warmte/koude/pijn) verminderen.

Naast pyridoxine krijgen patiënten ook een lysinebeperkt dieet en arginine. Dit dieet lijkt het gemiddelde ontwikkelingsniveau van kinderen met PDE te verbeteren mits gestart na de 3^e levensmaand in het eerste levensjaar. Maar het kan zijn dat deze behandeling niet geschikt is. Als dat zo is, krijgen patiënten pyridoxine + een lysinebeperkt dieet OF pyridoxine + arginine. Soms is het niet mogelijk om een lysinebeperkt dieet te volgen. Patiënten volgen dan een eiwitbeperkt dieet. Bij kinderen ouder dan 1 jaar lijkt het effect van lysinebeperking en/of argininesuppletie op de ontwikkeling kleiner. De diëtist zal precieze instructies geven over het dieet. Deze instructies moeten goed worden gevolgd.

Aan zwangeren die eerder een kind met pyridoxine-afhankelijke epilepsie kregen, wordt geadviseerd om dagelijks 100 mg pyridoxine te blijven gebruiken. Dit is bedoeld als behandeling voor het nog ongeboren kind.