XLH is niet te genezen; behandeling is daarom gericht op het voorkomen of verminderen van de symptomen en klachten. Kinderen in de groei krijgen actief vitamine D en meerdere keren per dag extra fosfaat. De fosfaatdosering moet heel zorgvuldig worden vastgesteld en gecontroleerd. Bij onderdosering is het effect onvoldoende. Bij overdosering bestaat het risico op een teveel aan bijschildklierhormoon (parathyreoïd hormoon, PTH). Hierdoor kunnen bijwerkingen optreden zoals hoge bloeddruk, (te) veel calcium in het bloed, botontkalking en nierstenen. Zeker in de beginfase moeten calcium, fosfaat, alkalische fosfatase (zegt iets over de mate van rachitis), PTH en de verhouding tussen calcium en creatinine in de urine elke 2-3 maanden worden gecontroleerd. Een echo-onderzoek van de nieren wordt een keer per 1-2 jaar uitgevoerd. De behandeling is belastend vanwege het schema dat voor het innemen van de medicijnen moet worden gevolgd en de buikklachten die door de inname van fosfaat kunnen optreden.
Wanneer de behandeling vanaf de zuigelingentijd wordt begonnen, kunnen botvervormingen en afwijkingen aan de tanden soms worden voorkomen. Ook kan een groeiachterstand ten dele worden voorkomen. Toch behouden veel patiënten een zekere groeiachterstand, de ontwikkeling van de botten wordt niet helemaal normaal.
Voor volwassenen is het, ondanks het feit dat zij uitgegroeid zijn, belangrijk ten minste onder controle van een specialist te blijven en actief vitamine D in te nemen.

Sinds 2018 is er een nieuw medicijn in Europa beschikbaar gekomen: burosumab (merknaam Crysvita, eerder bekend als KRN23). Dit is een antilichaam dat zich bindt aan FGF23 en de activiteit ervan remt. Het middel wordt via een onderhuidse injectie toegediend (bij kinderen elke twee weken en bij volwassenen elke 4 weken) en is inmiddels goedgekeurd.
Kinderen en adolescenten met XLH kunnen behandeld worden met burosumab. Dit gebeurt als er radiologisch bewijs is van botziekte en er na minimaal een jaar standaardtherapie geen verbetering optreedt in de rachitis. De coördinatie van de behandeling van kinderen met burosumab gebeurt door het UMC Groningen. Kinderen worden daar jaarlijks gezien. De overige poliklinische zorg wordt verleend door een ziekenhuis in de buurt (‘shared care’).
Ook volwassenen met XLH kunnen in aanmerking komen voor behandeling met burosumab als zij voldoen aan een aantal criteria voor behandeling. Hiervoor is een indicatiecommissie opgesteld waarin deskundigen op het gebied van XLH zijn vertegenwoordigd vanuit verschillende disciplines. Deze commissie beoordeelt per patiënt of aan de criteria voor behandeling wordt voldaan.

Afhankelijk van de ernst van de verkromming kunnen orthopedische ingrepen, zoals vastzetten van de groeischijf aan één kant van de knie, worden overwogen.

Kinderen in de groei moeten over het algemeen elke 3 tot 6 maanden voor controle naar het ziekenhuis komen. Volwassenen die geen behandeling krijgen, moeten een keer per jaar voor controle naar het ziekenhuis. Daarnaast is zorgvuldige en regelmatige tandheelkundige zorg (elke 6 maanden) van groot belang.