MLD is niet te genezen. Op dit moment is er ook geen afdoende behandeling bekend om alle gevolgen van MLD te voorkomen. In sommige gevallen wordt er allogene stamceltransplantatie toegepast. Daarbij worden de stamcellen van iemand anders getransplanteerd. Het lichaam wordt zo in staat gesteld om alsnog voldoende arylsulfatase A aan te maken vanuit de nieuw ingebrachte stamcellen. Deze transplantatie heeft ongeveer 12 maanden tijd nodig om te kunnen werken en is daarom niet zinvol bij patiënten die al duidelijke verschijnselen hebben. Kinderen met de laat-infantiele vorm die al verschijnselen hebben, kunnen in het algemeen daarom niet getransplanteerd worden.
De therapie is helaas niet bij alle patiënten werkzaam. Maar bij patiënten die vroeg of zelfs voor begin van verschijnselen (bijvoorbeeld broers of zussen) gediagnosticeerd worden, is het wel dé aangewezen behandeling. Als de diagnose tijdig is gesteld (dat is wanneer de kenmerkende afwijkingen nog niet goed zichtbaar zijn op een MRI), wordt een stamceltransplantatie als standaard beschouwd. Hiermee kan het progressieve verlies van functies worden getemperd. Er blijven echter bijna altijd restklachten over.

Voor de laat-infantiele en vroeg-juveniele vorm is sinds kort stamceltransplantatie met gentherapie beschikbaar als behandeling. Het middel Libmeldy™ heeft voor deze behandeling in december 2020 een marktvergunning gekregen van de European Medicines Agency. In Nederland wordt deze behandeling sinds januari 2024 vergoed voor patiënten met de laat-infantiele en vroeg-juveniele vorm die nog geen klachten hebben. En het wordt gebruikt bij patiënten met de vroeg-juveniele vorm van MLD die de eerste klachten van de ziekte hebben. Vergoeding voor deze groep moet nog worden geregeld. Er wordt nog onderzocht of het ook effectief is voor patiënten met een andere vorm van MLD. Omdat er gebruik wordt gemaakt van de eigen stamcellen (autologe stamceltransplantatie) treden de complicaties die bij allogene stamceltransplantatie voorkomen hier niet op. Ook hier geldt dat succes afhangt van hoever de ziekte is voortgeschreden.

Als behandeling niet mogelijk of zinvol wordt geacht, wordt er gezorgd voor zoveel mogelijk comfort en ondersteunende therapie. Dit kan bestaan uit fysiotherapie, het aanbrengen van voorzieningen in en om de woning, het zorgen voor zo min mogelijk contracturen en vergroeiingen, het behandelen van epilepsie, etc. In een later stadium van de ziekte wordt meestal een PEG-sonde aangelegd, zodat het kind via de buikwand met een sonde gevoed kan worden. De vaak ernstige spasticiteit kan in veel gevallen behandeld worden door middel van een speciale medicijnenpomp.