Hoewel bij alle bekende patiënten het enzym mevalonaatkinase vrijwel geheel afwezig is, is er variatie in de ernst van de symptomen. Bij beide vormen van de ziekte treden regelmatig (elke 4-6 weken) perioden van koorts op, die 3-5 dagen aanhoudt. De koortsperiode kan gepaard gaan met buikpijn, overgeven, diarree, opgezette lymfeklieren, vergrote lever en milt, chronische ontstekingen, gewrichts- en spierpijn en huiduitslag. Deze koortsaanvallen beginnen meestal in het eerste levensjaar en kunnen ook worden uitgelokt door vaccinaties, stress en verkoudheden.
Patiënten die de ernstigere vorm hebben (mevalonacidurie) kunnen een geestelijke achterstand hebben, coördinatiestoornissen, slappe spieren, groeiachterstand en afwijkende kenmerken, zoals een afwijkend gevormd gezichtje. Kinderen die heel ernstig aangedaan zijn, overlijden meestal op jonge leeftijd.

De prognose van hyper-IgD-syndroom is over het algemeen goed. De koorts verdwijnt vanzelf weer. Naarmate de patiënt ouder wordt, treden de klinische verschijnselen minder vaak op en worden ze minder erg.