De symptomen van pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie leiden er vaak toe dat een patiëntje met ernstige afwijkingen de diagnose 'syndroom van Leigh' krijgt. Dit is geen ziekte, maar een verzameling van symptomen, die zijn genoemd naar de arts Leigh. Deze symptomen omvatten voornamelijk de progressieve achteruitgang van de hersenen en zenuwcellen.
In zo'n 25 procent van de kinderen met het Syndroom van Leigh blijkt dat dit syndroom wordt veroorzaakt door een defect in het pyruvaat dehydrogenase complex. Dat defect kan alleen gevonden worden met uitvoerig laboratoriumonderzoek en/of erfelijkheidsonderzoek. In het bloed kan de sterk verhoogde hoeveelheid melkzuur worden gevonden.
Door middel van enzymonderzoek in huidcellen of spiercellen kan worden vastgesteld dat het enzymcomplex PDHC minder werkt. Bij meisjes kan het lastig zijn de diagnose te stellen op basis van enzymonderzoek, omdat de ernst van het enzymdefect per cel kan verschillen.

De diagnose kan worden bevestigd door middel van erfelijkheidsonderzoek. In het geval van prenatale diagnostiek kan ook gebruik worden gemaakt van erfelijkheidsonderzoek.